Gaetano Lamberti
Ingegnere Chimico e Professore Ordinario Dipartimento di Ingegneria Industriale Università di Salerno
La recente pandemia di Covid-19, e la rapidissima introduzione di una serie di vaccini per contrastarla, ha portato all’attenzione di tutti un aspetto fondamentale della medicina moderna. Questa è senz’altro una delle facce più importanti dell’Icosaedro.
La “scoperta”, oggi più propriamente la “messa a punto”, di una molecola terapeutica, come porta la molecola candidata dai banchi dei laboratori , agli scaffali della farmacia?
In altre parole, una volta che si sono ottenute delle evidenze di laboratorio (in-vitro, cioè con esperimenti fisici; oppure in-silico, cioè attraverso simulazioni al calcolatore) della potenziale utilità di una molecola contro una patologia, cosa succede?
Si passa alla fase dei test clinici (gli anglosassoni clinical trials), e questo vale per qualsiasi molecola ad interesse terapeutico, sia i farmaci propriamente detti, sia i vaccini.
I clinical trials sono organizzati per fasi successive e servono per capire se la molecola, opportunamente formulata, ha effetto contro la patologia (se è efficace) e se i suoi effetti collaterali sono compatibili con la sua utilizzazione (se è sicura).
La fase preclinica non coinvolge esseri umani, ma spesso è eseguita su modelli animali, testando diversi dosaggi della molecola, per ottenere informazioni preliminari su efficacia e tossicità.
Nel test clinico di fase uno, si coinvolgono pochi partecipanti (20-100 persone), generalmente adulti sani. L’obiettivo principale è quello di determinare la sicurezza della molecola e identificare gli eventuali effetti collaterali gravi. Ovviamente si raccolgono anche informazioni sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica della molecola e sulle dosi da utilizzare.
Nella fase due si amplia la platea dei partecipanti (fino a 300 persone, di solito) e si cerca di descrivere meglio la popolazione obiettivo, non limitandosi quindi agli adulti sani. L’obiettivo principale della fase due è quello di determinare la dose ottimale e l’efficacia del farmaco. Gli studi di sicurezza continuano osservando se insorgono effetti collaterali gravi e con quale frequenza.
Il test clinico di fase tre coinvolge molte persone (fino a 3000, di solito), è usualmente multicentrico (si fa in diversi centri di ricerca simultaneamente) e viene condotto confrontandosi con il golden standard, se esiste, cioè con la migliore terapia già in uso per la patologia investigata. Altrimenti, il confronto viene effettuato almeno contro un placebo. Non è raro che gli studi di fase tre continuino anche dopo l’approvazione alla commercializzazione del farmaco o del vaccino.
Infine, la fase quattro dei test clinici è la sorveglianza post-vendita, anche nota come farmacovigilanza o test post-vendita (trial post-marketing). Si tratta della sorveglianza continua degli effetti del farmaco o del vaccino durante l’utilizzo massivo. Per quanto i test precedenti possano essere stati estesi, prolungati ed accurati, la fase post-marketing inevitabilmente accede ad un maggior numero di pazienti e quindi eventi rarissimi (incidenza inferiore a 1 caso su 10 mila somministrazioni), che nelle fasi fino a tre sono difficili o impossibili da osservare, ma diventano investigabili nella fase quattro.
È indispensabile comprendere che la fase quattro è tipica di tutti i farmaci in commercio. Per qualsiasi molecola disponibile sul mercato, gli studi fino alla fase tre non possono osservare eventi rarissimi e a lungo termine. Solo in fase quattro, cioè dopo l’approvazione e la commercializzazione, queste cose si possono rilevare.
A titolo di esempio, il vaccino contro la Covid-19 inizialmente commercializzato dalla Pfizer-Biontech, nome commerciale Comirnaty, è stato oggetto del clinical trial NCT04368728, per il quale tutta la documentazione è presente sul sito dei clinical trials americano. Nella fase uno di questo trial (tra il 23 aprile e il 22 maggio 2020) 60 adulti sani (età media 37 anni, intervallo 20-56 anni, distribuzione omogenea di genere, donne non incinte) furono vaccinati con una molecola identificata come BNT162b1 a varie dosi e secondo diversi protocolli (dose unica o dose più booster). Il risultato del trial fu la dose ottimale (30 µg), il protocollo a due dosi (una prima dose seguita dalla seconda dopo 21 giorni) e la selezione di una molecola, la BNT162b2, che procurava meno fastidi. La fase 2/3 del clinical trial, “fotografata” al 9 ottobre 2020, vedeva 37’706 partecipanti (quindi molti di più di quelli soliti), dei quali circa metà donne, con una età media di 52 anni ed un intervallo di età da 16 a 91 anni.
Dal report pubblicato su NEJM risulta che non furono osservati effetti collaterali gravi e delle sei morti avvenute nel periodo in esame (circa sei mesi ad osservare quasi 40 mila persone, qualche morte statisticamente doveva avvenire), nessuna era correlabile al vaccino. Due morti avvennero tra le persone che avevano ricevuto il vaccino (arteriosclerosi e arresto cardiaco) e quattro morti tra quelli che avevano ricevuto il placebo (infarti). Quindi quel vaccino ha seguito il percorso usuale di tutti i farmaci, certo godendo di abbondanza di risorse e grande attenzione risultando sicuro ed efficace come tutti i farmaci in commercio (o forse di più).